Darmkrebs - Therapie-Methoden

Therapien des kolorektalen Karzinoms

Auch heute ist das metastasierende kolorektale Karzinom in den meisten Fällen nicht heilbar. Jedoch können Patienten mittlerweile dank verschiedener Zystostatika-Therapien eine verlängerte rezidivfreie Zeit auch relativ beschwerdefrei erleben.

Im Durchschnitt erkranken in Deutschland noch immer rund 57.000 Menschen pro Jahr am kolorektalen Karzinom, 30.000 sterben jährlich. Es macht zehn bis 15 Prozent aller Tumore aus und rund die Hälfte aller Patienten entwickeln Metastasen - wodurch es zur zweithäufigsten Todesursache in Folge einer malignen Neoplasie in der westlichen Welt wird.

Im Gegensatz zu früher weiß man heute, dass auch Patienten im Stadium IV UICC von einer zusätzlichen Therapie profitieren. Dies konnte in verschiedenen Studien, (z.B. Scheithauer, 1993, Br Med J und Cunningham, 1998, Lancet), sowohl für das Gesamtüberleben als auch für den Allgemeinzustand der Patienten nachgewiesen werden.

Nach rund 30 Jahren wurde die bis in die 90er favorisierte Monotherapie mit Fluorouracil (5FU) als Bolus Infusion vom sogenannten Mayo- oder Roswell-Park-Regime, einer Kombinationstherapie mit 5FU+Folinsäure i.v., abgelöst.

Eine Übersicht über Monoaktivitäten verschiedener Zytostatika findet sich in der folgenden Tabelle von T. Büchele, (Onkologe 2000, Springer Vlg.):

Bislang ist der therapeutische Standard die 5FU+Folinsäure-Therapie als Bolusapplikation. Letzteres, da sich laut Professor H.-J. Schmoll, Halle, bisher noch kein klinisch relevanter Überlebensvorteil bei protrahiertem Infusionsregime feststellen ließ.

Vier neue Zytostatika Substanzen, in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit überprüft, werden in Fachkreisen heute favorisiert, Oxaliplatin und Irinotecan als i.v. verabreichte Kombinationstherapeutika sowie Capecitabine und UFT als orale 5FU-Prodrugs.

ist ein 1,2-Diaminocyclohexan(DACH)-Oxalato-Platin, ein Platinderivat der 3. Generation. Seit 9/1999 hat es in Deutschland die Zulassung als First-line Therapie in Kombination mit 5FU.

Es zeichnet sich durch fehlende Nephrotoxizität aus, jedoch ist eine hämatologische Toxizität zu beachten, die ihre stärksten Auswirkungen gewöhnlich zehn bis 14 Tagen nach Administration zeigt. Eine, die längerfristige Applikation einschränkende Nebenwirkung, ist die üblicherweise transiente Neuropathie.

Der Wirkstoff Oxaliplatin wurde in mehreren Studien getestet, so 1999 von Giacchetti et al. (Annals of Oncology), die mit einer Kombinationstherapie dreier Zytostatika, Leucovorin 5FU-Oxaliplatin, aufgrund ihrer Größe primär nicht operablen, in die Leber metastasierten Kolonkarzinome (> 5cm) für eine Resektion der Filiae vorbereiteten. Alle 389 Patienten erhielten die chronomodulierte Tripple-Therapie fünf bzw. vier Tage lang alle drei bzw. zwei Wochen. In über 50 Prozent der Fälle wurde eine Größenreduktion der Lebermetastasen erreicht, so dass diese zum Teil komplett reseziert werden konnten (38 Prozent). Die mediane Überlebenszeit aller Studienpatienten betrug 24 Monate mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von 28 Prozent. Alle operierten Patienten erreichten eine mittlere Überlebenszeit von 48 Monaten und eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 50 Prozent.

Gramont et al. setzten LV-5FU mit (Arm B) oder ohne (Arm A) Oxaliplatin ein (Journal of Clinical Oncology).

Die Dosierung bei Arm A: LV 200mg/m²/Tag als Zwei-Stunden-Infusion gefolgt von einem Bolus 5FU 400mg/m²/Tag und einer 22 Stunden Infusion 5FU 600mg/m²/Tag; Wiederholung an zwei aufeinanderfolgenden Tagen alle zwei Wochen. Arm B bekam dasselbe Regime plus 85mg/m² Oxaliplatin am ersten Tag als zwei Stunden Infusion in 250ml Dextrose 5% wobei i.v. Ports eine Behandlung der Patienten im ambulanten Bereich ermöglichten.

Dieser Studie zufolge scheint die Kombination von LV-5FU2-Oxaliplatin im Gegensatz zur Therapie mit LV-5FU2 eine verlängerte Tumor-progressionsfreie Überlebensrate bei akzeptablen Nebenwirkungen und Beibehalten der Lebensqualität aufzuweisen. Allerdings konnte die Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zur LV-5FU Bitherapie nicht signifikant verändert werden.

gehört zur Gruppe der Topoisomerase-I-Inhibitoren und ist ein wasserlösliches Derivat von Camptothecin. 1983 wurde es erstmals synthetisiert, im August 1998 in Deutschland zugelassen. Seine Haupteigenschaften liegen in einer hohen in vitro sowie in vivo zytotoxischen Aktivität bei deutlich geringere Toxizität im Vergleich zur Muttersubstanz Camptothecin. Die häufigsten Nebenwirkungen von Irinotecan sind Neutropenie und Diarrhö, insbesondere die sogenannte ’verzögert einsetzende Diarrhö‘. Diese sollte beim ersten Auftreten mit hochdosiertem Loperamid sowie ausreichender Flüssigkeits- und Elektrolyt-Substitution behandelt werden.

Irinotecan soll beim kolorektalen Karzinom auch dann noch wirksam sein, wenn der Tumor auf die vorangegangene Behandlung mit 5FU nicht angesprochen hat oder unter dieser Therapie weiter fortgeschritten ist. Eine Kombinationstherapie von Irinotecan-5FU-Folinsäure wurde von J.Y. Douillard et al. (Lancet, 2000) untersucht.

Von 387 Patienten wurden 199 mit dieser gut tolerierten Tripple Therapie, und 188 ohne Irinotecan behandelt. Die erste Gruppe erhielt einmal wöchentlich Irinotecan 80mg/m² + 5FU 2.300mg/m² über 24 Stunden + Folinsäure 500mg/m² (N=54) oder alle zwei Wochen Irinotecan 180mg/m²/Tag1 + 5FU 400mg/m² Bolus + 600mg/m² über 22 Stunden + Folinsäure 200mg/m² an Tag 1+2 (N=145). Die Kontrollgruppe ohne Irinotecan erhielt einmal wöchentlich 5FU 2.600mg/m² über 24 Stunden + Folinsäure 500mg/m² (N=43) oder alle zwei Wochen 5FU 400mg/m² Bolus + 600mg/m² über 22 Stunden + Folinsäure 200mg/m² an Tag 1+2 (N=143).

Eine Verbesserung der Ansprechrate (49% versus 31%) und eine Verlängerung der Progressionszeit (median 6,7 versus 4,4 Monate) konnten ebenso gezeigt werden wie ein längeres Überleben (median 17,4 versus 14,1 Monate). Einige Grad III - IV Nebenwirkungen kamen in der Irinotecan Gruppe häufiger vor, wobei diese jedoch als vorhersagbar, reversibel, nicht kumulativ und handhabbar beschrieben wurden. Insgesamt trat in dieser Gruppe die Verschlechterung der Lebensqualität erst deutlich später auf.

Im Rahmen der EORTC werden weitere prospektive randomisierte Phase-III-Studie durchgeführt, die Irinotecan, bzw. Kombinationen dieses Medikamentes in der First-line Therapie sowohl für das Stadium II als auch III der UICC testen.

gehört zu den neuen, oral zu applizierenden Wirkstoffen und wurde Ende letzten Jahres für Europa zugelassen. Es ist ein Fluoropyrimidincarbamat, das vorwiegend in Tumorzellen durch die Thymidinphosphorylase aktiviert wird und eine kontinuierliche Gabe von 5FU imitiert. Dies bewirkt, dass nur geringe Mengen des aktiven Wirkstoffes im übrigen Körper auftauchen und somit Nebenwirkungen in deutlich geringerem Maße auftreten als bei der systemischen i.v.-Therapie.

M. Paulo et al. (J Clin Oncol 2001) behandelten in einer prospektiv randomisierten Studie 605 Patienten zum einen mit einer oralen Capecitabine Monotherapie (2x täglich 1.250mg/m² für zwei Wochen gefolgt von einer Woche Pause) über 14 Tage alle drei Wochen und zum anderen mit LV-5FU Bolus-i.v.-Injektion täglich für fünf Tage im vier Wochen Zyklus (Mayo-Klink). Im Vergleich zur i.v. Gabe des 5FU-LV zeigte die orale Capecitabine Gabe eine äquivalente Progressionszeit (median: 4,7 versus 4,3 Monate) und keinen signifikanten Unterschied der Gesamtüberlebensdauer (median: 13,3 versus 12,5 Monate). Ein wesentlicher Punkt jedoch war die Reduktion der Nebenwirkungen, insbesondere in Bezug auf Stomatitis und Neutropenie. Jedoch waren mit der oralen Therapie häufiger Grad III des Hand-Fuß-Syndroms und Hyperbilirubinämie assoziiert. Hingegen zeigte sich im Capecitabine-Arm dieser Studie eine schnellere Ansprechrate des Tumors (24,8 versus 15,5 Prozent)..

Dieselben Therapieregime wurden C. Twelves et al. (European Journal of Cancer 2001) an 602 Patienten untersucht, wobei das Hauptaugenmerk auf dem ökonomischen Aspekt lag. Auch hier zeigte sich eine höhere Ansprechrate (26,6 versus 17,9 Prozent) sowie eine äquivalente progressionsfreie Zeit und Gesamtüberlebensdauer beider Gruppen.

ist ein weiteres Chemotherapeutikum, das in Tablettenform verabreicht wird und aus den Wirkstoffen Tegafur/Uracil besteht. Es wurde kürzlich vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zur Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms in Kombination mit Kalziumfolinat zugelassen.

Tegafur, der in der Kapsel enthaltene Hauptwirkstoff, ist eine Vorstufe des Wirkstoffes 5-FU. Nach Einnahme des Mittels wird Tegafur im Körper nach und nach in 5-FU umgewandelt. Mit dem nicht zytotoxischen Biomodulator »Kalziumfolinat« entsteht ein Komplex, der die intrazelluläre Anti-Tumor-Aktivität von 5-FU verbessert und die Überlebensraten zusätzlich erhöht.

In jeder einzelnen Kapsel sind Tegafur und Uracil in einem Verhältnis von 1:4 enthalten. Als Prodrug oral genommen, findet erst in der Leber der Abbau von Tegafur zu 5-FU statt. Währenddessen hemmt Uracil den weiteren Abbau durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, was in der Folge einen zehnfach erhöhten 5-FU-Spiegel im Tumorgewebe zur Folge hat.

Da auch 5-FU erst intrazellulär in zwei Metabolite aktiviert wird, hat auch dieser Wirkstoff noch den Charakter einer Prodrug. Dazu gibt man begleitend Kalziumfolinat, um die Verweilzeit der Metabolite in der Krebszelle zu verlängern. Einer der Metabolite greift dabei auf die Ebene der DNA-Synthese zu, der zweite zerstört die normale RNA-Funktion. Bei der Teilung resultiert programmierter Zelltod.

In zwei großen, internationalen Phase III-Studien mit annährend 1200 Darmkrebs-Patienten wurde gegenüber den Zulassungsbehörden belegt, dass die Wirksamkeit von UFT die gleiche wie bei bisher genutzten Standardtherapien ist. Das gilt sowohl für den Zeitraum für den es möglich war, den Verlauf der Krankheit aufzuhalten als auch für den Prozentsatz der Patienten, bei denen die Tumore schrumpften sowie für die Sterblichkeit insgesamt.

Die beschriebenen Therapieregime unterscheiden sich nach Studienlage einerseits in der erzielten medianen Überlebenszeit, dem Nebenwirkungsprofil sowie in ihrer Darreichungsform - also auch in der daran gekoppelten, notwendigen Häufigkeit und Dauer der Krankenhausaufenthalte.

Es bleibt die Aufgabe des behandelnden Arztes, sich in enger Zusammenarbeit mit seinem Patienten für eine dieser Therapien zu entscheiden. Kriterien sollten hierbei neben den ökonomischen auch die psychischen und sozialen Aspekte des individuell betroffenen Menschen sowie seine Erwartungen und Wünsche sein.