Studien zu TNF-alpha-Blockern bei Morbus Bechterew (Infliximab)

„International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis“
- Braun, J. et al.: Ann Rheum Dis 2003 ; 62: 817-824

 Diese Empfehlungen wurden durch die Prüfung von Veröffentlichungen und klinischen Studien in Kombination mit Expertenmeinungen und einer innerhalb der ASAS Arbeitsgruppe durchgeführten Delphi-Studie auf einem Konsensus-Meeting in Berlin entwickelt. Ziel dieser Arbeitsgruppe ist es, Richtlinien zur Patientenauswahl für Rheumatologen und andere Experten aufzustellen, so dass AS-Patienten mit einer anti-TNFα Therapie großen Nutzen bei geringem Risiko erzielen. Das finale Konsensus Statement umfasst folgende Anforderungen:

1. zur Durchführung einer anti-TNFα Therapie:

   a) definitive Diagnose einer AS (modifizierte New York Kriterien)

   b) erhöhter Krankheitsaktivitätsindex (BASDAI >4) in den letzten 4 Wochen und eine Expertenmeinung basierend auf klinische Merkmale, Akutphaseproteine (CRP oder BSG), positives MRT und schnelle radiologische Progression

   c) Therapieversagen von mindestens 2 NSAR, intraartikulären Steroiden (wenn indiziert) und Sulfasalazin (periphere Arthritis)

   d) Anwendung und Umsetzung üblicher Vorsichtsmassnahmen und

   e) Kontraindikationen bei der Therapie mit Biologika
    

2. zur Überwachung einer anti-TNFα Therapie: regelmässige Kontrolle des BASDAI und Anwendung des ASAS core set
    

3. zur Therapiefortführung einer anti-TNFα Therapie: Einschätzung der Behandlung nach 6-12 Wochen

a)      BASDAI-Verbesserung >50% oder >2 (0-10)

b)      Positives Expertenurteil

Diese Richtlinien sollen regelmäßig alle zwei Jahre durch die ASAS Arbeitsgruppe überprüft und gegebenenfalls angepasst werden.

J. Brandt et al. -  ONE YEAR RESULTS OF A DOUBLE-BLIND PLACEBO CONTROLLED, PHASE-III CLINICAL TRIAL OF INFLIXIMAB IN ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS -  Ann Rheum Dis, 2002, 61/7, (Suppl. 1)

Studienziel: Untersuchung der Wirksamkeit von Infliximab  in der langfristigen Anwendung bei der Behandlung von Patienten mit aktiven und schweren Verlaufsformen eines Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis, AS)

Studiendesign: Patienten mit nachgewiesener AS in einem aktiven Stadium erhielten in einer randomisierten Studie Infliximab (5mg/kg KG) oder Placebo in Woche 0,2 und 6. Ab Woche 12 folgten im Abstand von 6 Wochen weitere Infusionen im offenen Studiendesign ohne Placebo. 70 Patienten über 54 Wochen.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Eine Verminderung der Krankheitsaktivität um wenigstens 50% zu Woche 12 wurde bei 53% der mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet (p<0,001). Funktion, Mobilität, periphere Arthritis, Enthesitis und Lebensqualität verbesserten sich ebenfalls signifikant. Dieses Ausmaß der Verbesserung der Krankheitsaktivität war bis Woche 54 anhaltend.

• Nebenwirkungen: 3 Fälle einer transienten symmetrischen Polyarthritis mit der Ausbildung von antinukleären Antikörpern, 1 Lupus an der Haut, 1 Tuberkulose, 1 Granulomatose der Lunge, 1 Leukopenie, 1 Transaminasenerhöhung, 1 Herpes zoster, 2 Infusionsreaktionen.

Fazit: Diese Studie zeigt, dass die Behandlung mit Infliximab bei Patienten mit einem aktiven Morbus Bechterew auch über den Zeitraum eines Jahres hinweg sehr effektiv ist.

M. C. Muñoz-Villanueva et al. - SUCCESFUL TREATMENT OF ACTIVE AND REFRACTORY SPONDYLOATHRITIS WITH THE ANTI-TUMOR NECROSIS FACTOR A MONOCLONAL ANTIBODY INFLIXIMAB - Ann Rheum Dis, 2002, 61/7, (Suppl. 1)

Studienziel: Untersuchung der Wirksamkeit von Infliximab als Monotherapie bei Patienten mit therapierefraktären und aktiven Spondylarthropathien (SpA)

Studiendesign:  In dieser prospektiven, multizentrischen und offenen Studie wurde  Patienten mit einer auf Basis der ESSG- und/oder Amor-Kriterien diagnostizierten SpA Infliximab in der Dosierung von 5 mg/kg KG zu Woche 0, 2, 6, 14, 22 und 30 verabreicht. 38 Patienten über 30 Wochen.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Bei allen Patienten wurde in allen klinischen, funktionellen oder laborchemischen Parametern eine signifikante Verbesserung gefunden. Diese Verbesserung wurde bereits nach der ersten Infusion beobachtet und blieb auch bis Woche 30 bestehen.

• Nebenwirkungen: Es wurden lediglich 5 unerwünschte Ereignisse berichtet (2 Trans- aminasenerhöhungen, 1 Prostatitis, 2 Medikamentenunverträglichkeiten)

Fazit: Die vorläufigen Daten dieser offenen Studie zeigen, dass die Behandlung der therapierefraktären und aktiven Spondylarthropathien mit Infliximab zu einer umgehenden und signifikanten Verbesserung führt, die über einen Zeitraum von 30 Wochen unvermindert anhält.

J. Zou et al. - DOWNREGULATION OF THE NON-SPECIFIC AND ANTIGEN-SPECIFIC T CELL CYTOKINE RESPONSE IN ANKYLOSING SPONDYLITIS DURING TREATMENT WITH INFLIXIMAB -  Ann Rheum Dis, 2002,  61/7, (Suppl. 1)

Studienziel: Erforschung des genauen Wirkmechanismus von Infliximab bei der Behandlung des Morbus Bechterew.

Studiendesign:  Jeweils 6 und 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Infliximab wurde bei den Patienten die Zytokinsekretion bei CD4-positiven und CD8-positiven T-Zellen gemessen. 10 Patienten über 12 Wochen

Ergebnisse

• Wirksamkeit: Unter der Stimulation mit PMA/Ionomycin hatte die Behandlung mit Infliximab zum Zeitpunkt der Woche 12 zu einem signifikanten Abfall der IFN-gamma-positiven und TNFa-positiven CD4-positiven T-Zellen bzw. CD8-positiven T-Zellen geführt. Hinsichtlich der Produktion von TNFa und IL-10 in den mit LPS in vitro stimulierten peripheren Blutmonozyten trat unter der Behandlung mit Infliximab kein signifikanter Unterschied auf.

• Nebenwirkungen: Keine Angaben

Fazit: Die dreimonatige Behandlung mit Infliximab führt zu einer Downregulation der T-Zellsekretion von IFN-gamma und TNFa, beeinflusst aber nicht die monozytäre Zytokinproduktion. Es ist anzunehmen, dass dies ein relevanter Wirkungsmechanismus von Infliximab ist.

Braun J. et al. -  Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial – Lancet, 2002, 359, 1187-93

Studienziel: Untersuchung der Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS)

Studiendesign: Nach Randomisierung erhielten die Patienten in Woche 0, 2 und 6 entweder Infliximab in einer Dosierung von 5mg/kg oder Placebo. Als primärer Zielparameter wurde der Rückgang der Krankheitsaktivität um mindestens 50% definiert. Das Ansprechen wurde mit Hilfe des Bath AS Disease Activity Index (BASDAI), des Bath AS Functional Index (BASFI), des Bath AS Metrology Index (BASMI) sowie SF-36 zur Lebensqualität beurteilt. 70 Patienten über 12 Wochen.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: 80% der Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, zeigten eine klinische Verbesserung, bei mehr als 50% der so behandelten Patienten verringerte sich die Krankheitsaktivität um mehr als die Hälfte. Die Funktionalität sowie die Lebensqualität verbesserten sich unter Behandlung mit Infliximab signifikant, die Entzündungsparameter des Blutes sanken signifikant ab.
• Sicherheit: Die Behandlung mit Infliximab wurde generell gut vertragen. Bei 3 Patienten traten relevante Nebenwirkungen auf: Lymphknoten-Tuberkulose, allergische Granulomatose der Lunge, leichtgradige Leukopenie.

Fazit: Infliximab ist bei der Behandlung aktiver ankylosierender Spondylitis sehr effektiv. Obwohl noch keine Langzeitdaten vorliegen, gehen Experten davon aus, dass die effektive Unterdrückung der Entzündung bei AS die Versteifung der Wirbelsäule verhindern könnte.

Van den Bosch F. Et al. -  Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (Infliximab) versus placebo in active spondyloarthropathy - Arthritis Rheum, 2002, 46/3, 755-765

Studienziel: Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab bei Spondylarthropathien im placebokontrollierten Versuch

Studiendesign: Nach Randomisierung erhielten die Patienten 5mg/kg Infliximab oder Placebo in Woche 0, 2 und 6. Primärer Endpunkt war die Einschätzung der Krankheit durch Arzt und Patient mittels einer visuellen Analogskala. Zeitpunkte der Beurteilung waren Wochen 1, 2, 6, 8 und 12. 40 Patienten incl. Placebo über 12 Wochen.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Signifikante Besserung in der Infliximabgruppe bereits in der zweiten Woche, kein Effekt in der Placebo-Gruppe. Parallel untersuchte objektive Parameter zur Krankheitsaktivität bestätigten einen Therapieerfolg.
• Sicherheit: Ein Fall einer disseminierten Tuberkulose, deren Symptome zum ersten Mal nach der 3. Infusion beobachtet wurde. Geringfügige unerwünschte Ereignisse traten in der Infliximab- und der Placebogruppe gleich häufig auf.

 Fazit: Infliximab ist wirksam bei der Behandlung aktiver Spondylarthropathien. Zur Beurteilung einer möglichen Dauertherapie sind längerfristige Studien zur Adjustierung der Dosis und der Dosierungsintervalle erforderlich.

Brandt J. et al. - Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody Infliximab - Arthritis Rheum, 2000, 43/6,  1346-1352

Studienziel: Bewertung der Sicherheit von Infliximab bei ankylosierender Spondylitis (AS), Untersuchung des Einflusses der Therapie auf die Lebensqualität.

Studiendesign: Offene Studie mit 3 Infusionen von 5 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis; Erhebung des Bath AS Disease Activity Index (BASDAI) und des Bath AS Functional Index (BASFI), Bewertung der Schmerzen mittels visueller Analogskala und des Bath AS Metrology Index (BASMI). 11 Patienten über 12 Wochen.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Bei 2 der 3 Patienten mit akuten Entzündungsvorgängen im Bereich der Wirbelsäule (Spondylitis und Spondylodiscitis) zeigte sich nach der dritten Infusion eine deutliche Besserung. Bei 9 von 10 auswertbaren Patienten waren Aktivitäts-, Funktions- und Schmerzscores um mindestens 50% gebessert (mediane Verbesserung des BASDAI nach 4 Wochen: 70%). Bei 8 der 10 Patienten hatte die Besserung 6 Wochen nach der dritten Infusion noch Bestand. Mit dem Short Form 36 ließ sich eine Verbesserung der Lebensqualität zeigen. Entzündungsparameter (CRP, IL-6) sanken.

• Sicherheit: 1 Studienabbruch wegen eines urtikariellen Xanthoms 8 Tage nach der ersten Infusion. 5 unkomplizierte Infektionen: Tonsillitis (2), Sinusitis (1), Otitis media (1), Herpes labialis (1)

Fazit: Infliximab ist hochwirksam bei ankylosierender Spondylitis; Inwieweit sich Ankylosen durch die Behandlung mit Infliximab vermeiden lassen, muss noch untersucht werden.

Kruithof E et al. - Repeated infusions of Infliximab, a chimeric anti-TNF alpha monoclonal antibody, in patients with active spondyloarthropathy: one year follow-up - Ann Rheum Dis, 2002, 61, 207-212

Studienziel: Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungstherapie mit Infliximab bei aktiver Spondylarthropathie

Studiendesign: Initial mit Infliximab behandelte Patienten mit aktiver Spondylarthropathie erhielten alle 14 Wochen eine Infusion mit 5 mg/kg Infliximab. 21 Patienten über 1 Jahr.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Nach jeder erneuten Behandlung wurde eine deutliche Verringerung der klinischen Manifestationen der Erkrankung (z.B. Morgensteifigkeit, Schmerzen) sowie der Entzündungsparameter (CRP, BSG) beobachtet.
• Sicherheit: 12 Infektionen; bei 12 Patienten Entwicklung von antinukleären Antikörpern; davon 4 mit Antikörpern gegen Doppelstrang-DNS, keine lupusähnlichen Symptome; 12 leichte Infusionsreaktionen. Keiner der Patienten brach die Studie ab.

 Fazit: Eine Infusion von 5 mg/kg Infliximab alle 14 Wochen kann das Wiederauftreten von Symptomen einer Spondylarthropathie erheblich verzögern.

Breban M et al. - Efficacy of Infliximab in severe refractory ankylosing spondylitis (AS). Results of a 6 months follow-up open label study - Arthritis Rheum, 2001, 44/9 (Suppl.), A 222

Studienziel: Untersuchung der Wirksamkeit und Wirkdauer von Infliximab bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten

Studiendesign: Patienten mit schwerer ankylosierender Spondylitis (ohne periphere Manifestationen) ohne Basistherapeutika und mit stabilen Dosen nichtsteroidaler Antirheumatika erhielten 3 Infusionen von 5 mg/kg Infliximab jeweils in Woche 0, 2 und 6. Nachbeobachtung über 6 Monate. Die Krankheitsaktivität wurde mit Hilfe verschiedener Scores, der Beurteilung der Schmerzintensität und der CRP-Werte beurteilt. 50 Patienten über 5 Monate

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Alle untersuchten Parameter belegten in Woche 8 eine hochsignifikante Besserung. Insgesamt 49 Patienten konnten als Responder eingestuft werden, 47 Patienten erhielten alle vorgesehenen Infusionen. Eine Verschlechterung (definiert als mindestens 50%iger Verlust der Verbesserung der Schmerzbewertung) trat bei 96% der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung ein.
• Sicherheit: Keine Angaben

Fazit: Die meisten Patienten mit einer entzündlichen, aktiven ankylosierenden Spondylitis erfahren unter Infliximab eine rasche und dramatische Besserung, die nach Absetzen der Behandlung jedoch im Verlauf von 4 Monaten bei der Mehrzahl der Responder rückläufig ist.

Brandt J. et al. - Quality of Life Improvement in Patients with Severe Ankylosing Spondylitis upon Treatment with the Anti-TNF-alpha Antibody Infliximab - Arthritis Rheum, 2001, 44 /9 (Suppl.), A 221

Studienziel: Vergleich der Wirksamkeit von Infliximab versus Placebo bei Patienten mit schwerer ankylosierender Spondylitis (AS), anhand von Messungen von Krankheitsaktivität (BASDAI), funktionellen Beeinträchtigungen (BASFI), Wirbelsäulenbeweglichkeit (BASMI), Lebensqualität (SF 36) und CRP

Studiendesign: Intravenöse Infusion von Infliximab 5 mg/kg in Woche 0, 2 und 6. 70 Patienten einschließlich Placebo über 12 Wochen.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Die Behandlung mit Infliximab führte bei allen Parametern des Fragebogens  SF-36 zur Lebensqualität zu einer Verbesserung, bei 4 Punkten waren die Verbesserungen signifikant (physischer und psychischer Zustand, Schmerzen, Gesamtbefinden). Mindestens 50%ige Verbesserung der Krankheitsaktivität (BASDAI): Infliximab 53%, Placebo 9%, p<0,001. Analoge Verbesserung von CRP, BSG, Funktion, Beweglichkeit der Wirbelsäule. Patienten mit erhöhtem CRP profitierten mehr von der Behandlung.
• Sicherheit: Insgesamt wurde Infliximab gut vertragen. Bei 3 Pat. musste die Infliximab-Therapie abgebrochen werden: 1 P. Lymphknoten-Tuberkulose, 1 P. allergische Granulomatose, 1 P. Leukopenie

Fazit: Infliximab ist hochwirksam bei schwerer aktiver ankylosierender Spopndylitis. Infliximab verbessert signifikant die Lebensqualität der Patienten.

Allali F et al. - Infliximab in the treatment of spondyloarthropathy, bone mineral density effect - Arthritis Rheum, 2001, 44/9 (Suppl.), A 220

Studienziel: Untersuchung der Wirkung einer Infliximab-Behandlung auf die Knochendichte von Patienten mit Spondylarthropathie

Studiendesign: Offene, prospektive Studie mit 28 Patienten mit Spondylarthropathie, Infliximab (keine Dosisangabe) in Woche 0, 2 und 6 und anschließend entweder in Abständen von 4 Wochen oder bei erneuter Verschlechterung. Die Knochendichte wurde zu Beginn und nach 6 - 11 Monaten an Schenkelhals und Lendenwirbelsäule gemessen. 28 Patienten über bis zu 11 Monate

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Der Anstieg der Knochendichte 6 bis 11 Monate nach der Behandlung betrug im Mittel 3,29% (-6,06% bis 23,67%) an der LWS und 1,9% (-4,9% bis 10,3%) am Schenkelhals. Bei 10 Patienten war der Anstieg der Knochendichte höher als 3%, bei denen, die keine Steroide erhalten hatten, lag der Mittelwert etwas höher.
• Sicherheit: Keine Angaben

 Fazit: Ein Verlust an Knochendichte in Folge eines chronisch entzündlichen Prozesses kann durch Behandlung mit Infliximab vermindert werden.

Baeten D et al. - Immunmodulatory effects of anti-tumor necrosis factor alpha therapy on synovium in spondyloarthropathy - Arthritis Rheum, 2001, 44/1, 186-195

Studienziel: Untersuchung des Einflusses einer Infliximab-Therapie auf die Histologie der Synovia bei Patienten mit Spondylarthropathien

Studiendesign: Patienten mit therapierefraktärer Spondylarthropathie erhielten im Rahmen einer offenen Pilotstudie in den Wochen 0, 2 und 6 jeweils 5 mg/kg Infliximab. Bei 8 der Patienten wurden vor der Behandlung sowie nach 2 und 12 Wochen Biopsien aus der Synovia eines Kniegelenks entnommen. 21 Patienten, davon 8 mit bioptischer Untersuchung über 12 Wochen

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Neben einer eindeutigen klinischen Besserung zeigte sich bei den 12-Wochen Biopsien der 8 Patienten eine Dickenabnahme der Synovia, eine Abnahme der CD55+ Synoviozyten sowie der Vaskularisierung und verschiedener vaskularisierungsfördernder Faktoren. Der Grad der inflammatorischen Infiltration blieb unverändert.
• Sicherheit: Keine Angaben

Fazit: Die klinische Besserung von Spondylarthropathien unter Infliximab spiegelt sich auch in verschiedenen histologischen Befunden wider.

Brandt J. et al. - Successful Short Term Treatment of Severe Undifferentiated Spondylarthropathy with the Anti-tumor Necrosis Factor-a Monoclonal Antibody Infliximab - J Rheumatol, 2002, 29, 118-122

Studienziel: Überprüfung der Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten mit schwerer undifferenzierter Spondylarthropathie (uSpA) in einer offenen Kurzzeitstudie

Studiendesign: 6 Patienten mit aktiver, schwerer uSpA erhielten Infliximab in einer Dosierung von 3 bzw. 5 mg/kg (jeweils n=3) als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. Vor, während und nach der Studie wurden Messungen der Krankheitsaktivität (BASDAI), der funktionellen Beeinträchtigung (BASFI), der Wirbelsäulenbeweglichkeit (BASMI) und der Schmerzintensität (VAS) durchgeführt, sowie Daten zur Lebensqualität (SF-36) erhoben. 6 Patienten über 12 Wochen.

Ergebnisse:

• Wirksamkeit: Signifikante Verbesserung bei 5 der 6 Patienten schon nach der ersten Infusion. Die höhere Dosierung von 5mg/kg Infliximab zeigte einen höheren Wirkungsgrad. In dieser Gruppe ergab sich bis zum Ende des Beobachtungszeitraums eine signifikante Verbesserung aller untersuchten Parameter von mindestens 50%.
• Sicherheit: Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.

Fazit: Infliximab ist bei der kurzfristigen Behandlung aktiver, schwerer undifferenzierter Spondylarthropathie wirksam. Zur Erhebung von Langzeitdaten sind weitere Studien nötig.

Alle Studienzusammenfassungen wurden auf Kongressen und Symposien von Essex Pharma zur Verfügung gestellt.